近日，《自然—醫學》在線刊發北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授團隊最新成果。

該研究第一期臨床試驗結果表明，靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T細胞療法對消化道實體腫瘤治療表現出良好的療效。所有病例患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，超過目前CAR-T細胞療法在血液瘤治療中的最好結果(30%以下)。

“該研究的數據將給該領域帶來極大信心。”審稿人如此評價。

實體瘤治療的“創新”

CAR-T細胞療法在各種類型的血液系統惡性腫瘤中具有顯著的臨床療效，比如白血病、淋巴瘤等，但其對實體腫瘤的療效卻非常有限，應用也有待開發。

胃癌屬于消化系統常見的實體腫瘤。在我國高發癌中，胃癌發病率僅次于肺癌，位列所有惡性腫瘤的第二位，每年新發病例40萬至50萬人。而胃癌一旦臨床確診，通常為中晚期。

通訊作者沈琳告訴《中國科學報》，CAR-T細胞療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，人體內的T細胞也叫T淋巴細胞，能夠識別患者身上特異性的抗原。

T細胞為“戰士”，腫瘤嵌合抗原受體CAR為“導航系統”。

“我們把患者體內正常的T細胞提取出來，通過基因技術在T細胞表面加上CAR，就形成了CAR-T細胞，等它們成熟、強壯了再將其回輸到體內，專門識別腫瘤細胞。大量CAR-T細胞‘蜂擁而至’，從而把腫瘤細胞‘殺死’。”沈琳解釋說。

之所以選擇CLDN18.2為靶標，是因為CLDN18.2作為緊密連接細胞間蛋白分子交換的胃特異性亞型，是一種高度選擇性的分子，在胃癌細胞中廣泛表達。CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，正常組織中的單克隆抗體基本接觸不到，惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞，使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。

“CLDN18.2是人體內的天然標記，CAR-T細胞會殺傷帶有該標記的細胞。如果大部分腫瘤細胞都有這個標記，理論上腫瘤組織就會被有效殺傷。”論文第一作者、北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主治醫師齊長松告訴《中國科學報》。

從研究結果來看，以CLDN18.2為靶標的CAR-T細胞避免了過去CAR-T產品存在的兩大問題，一是選擇的靶點在重要臟器組織中也有表達，因此會帶來嚴重的安全性風險;二是抗腫瘤活性低下。

沈琳表示，這是一種個性化療法，每個患者采集的是自身T細胞，在體外誘導分化后再回到體內，有目標地識別帶有CLDN18.2標記的特異性抗原。相比于傳統療法，CAR-T細胞療法能更精準地辨別“敵軍”和“友軍”。

第一期試驗：重點是安全性

2019年，沈琳團隊開啟第一期臨床試驗。

“第一階段，我們首先要關注安全性和質量控制，其次是療效、藥代動力學和免疫原性。”沈琳說，實驗室產品進入臨床后經過修飾組織抗原等一系列改進才能應用于人體，其間需要科研團隊、各個學科的緊密配合。

比如量的把控，因為提取患者T細胞的量是有限的，所以需要首先在體外大量擴增，否則難以達到殺傷腫瘤的效果。

由于在實體瘤治療方面，靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法在國際上尚未有成熟產品，沈琳團隊只能參考血液瘤治療的經驗教訓。

“最困難的是首例患者，我們心里也沒有底。”沈琳回憶試驗過程時說，“首先從倫理學角度，我們選擇的是常規治療失敗的患者，這些人幾乎沒辦法可治，在他們中篩選胃腸道內CLDN18.2高表達(大約70%)的患者。其次，這些患者身體其它狀況良好，可以忍受可能發生的安全風險。更關鍵的是，進入臨床治療前，要認真復檢所有研究結果，逐一制定安全風險預案等。”

萬事開頭難，積累了一定病例和經驗后，沈琳團隊和患者都更有信心了。她非常感謝參與研究的患者和家屬，“他們是勇敢的實踐者，所有醫學的進步都伴隨著患者的貢獻”。

“有的患者原已病入膏肓，但治療后仍可以持續一年以上的生活，還有許多患者正在觀察中。”沈琳說，這種療法不僅殺傷效率高，并且作為一種活的藥物在體內長期存活，起到治療一次就可以長期殺傷體內腫瘤的作用。

第一期臨床試驗共有37例晚期消化道腫瘤患者，其中28例是胃癌/胃食管交界處腺癌、5例是胰腺癌(PC)、4例是其他消化系統腫瘤。

試驗結果表明，所有入組患者的腫瘤均已發生遠處轉移，其中50%的患者遠處轉移累及至少3個器官，且全部是常規治療失敗的患者。所有患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，而過去常規藥物的有效率約為10%，相關療法的最好結果為30%以下。

在該試驗的28例胃癌/胃食管交界處腺癌患者中，42.9%的患者為印戒細胞癌，57.1%的患者Lauren分型為彌漫型或混合型，42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗治療。18例既往至少二線治療失敗的胃癌患者接受2.5×108CAR-T細胞治療，客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%，無疾病進展期為5.6個月。

安全性分析也顯示，該CAR-T細胞治療副反應整體可控，有望為后線胃癌患者提供更好的治療選擇。

“萬里長征第一步”

“該療法最主要的作用是開拓性、引領和示范，是CAR-T細胞治療實體瘤領域內的突破，提升了大家的信心。”沈琳期待著下一階段的試驗。

沈琳坦承，這是“萬里長征第一步”，作為國際上首個實體瘤CAR-T細胞療法的研究，目前還存在樣本量偏低、與血液瘤治療相比療效和成熟度都有較大差距、疾病控制時間不夠長久等局限性。

目前，沈琳團隊已經入組了100多例患者，正在進一步擴大驗證，不限于胃癌患者，凡是高表達CLDN18.2的實體瘤癌癥患者均在他們的篩選范圍內。他們希望通過更多的嘗試，擴展更多適合指標的患者和病癥，而針對晚期胃癌患者的II期關鍵性研究也已經開始。

“我們也在尋求一些合作，進一步優化流程和產品，提高療效、延長患者的生存時間。”沈琳說。(韓揚眉)

關鍵詞： 實體瘤克星 胃癌細胞 實體腫瘤治療 CAR-T細胞療法