糖尿病，這一發生率高且發病隱匿的慢性病，是影響人類健康的問題之一。

中國科學院院士、教育部生殖遺傳重點實驗室(浙江大學)和復旦大學生殖與發育研究院教授黃荷鳳與中國科學院院士、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員徐國良團隊合作，研究證實了糖尿病的卵母細胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中表觀遺傳甲基化的精確調控機制，解析了卵母細胞母源因子TET3調控父本表觀基因組的子代胰島素分泌不足，從而實現糖尿病易感性的代際遺傳。該研究為人類認識和防控糖尿病等成人慢性病提供了嶄新的科學視角。相關研究5月18日在線發表于《自然》。

母親生殖細胞介導糖尿病傳代效應

上世紀90年代，英國學者Barker提出宮內時期(胎兒期)不良環境暴露，會導致成年后糖尿病、高血壓等慢性病的發生率增加，為認識成人慢性病的發病機制提供了新思路。

Barker學說的發展深化了人們對孕期環境暴露之于出生子代健康重要性的認識。

“目前，臨床上普遍將這一類起源于生命早期的代謝、心血管疾病等慢性疾病稱為發育源性疾病。”黃荷鳳告訴《中國科學報》，“這是一種遲發性出生缺陷，影響深遠而廣泛，給社會和家庭帶來沉重負擔，嚴重影響我國人口健康。”

作為國際上最早開展發育源性疾病研究的團隊之一，黃荷鳳課題組長期致力于母體孕期環境因素暴露致成人疾病的發生機制的研究，首次證實了孕期宮內高糖等因素暴露能夠改變DNA甲基化，造成代間/跨代的遺傳，同時發現疾病起源可前移至孕前(配子發育期)，率先在國際上提出了“配子源性成人疾病”學說。然而，配子或生殖細胞如何將不良環境因素傳遞給后代，相關作用機制尚未闡明。

基于這一問題，黃荷鳳課題組與徐國良課題組合作，在既往研究基礎上，以孕前糖尿病為切入點，最終發現女性卵子可介導糖尿病的傳代效應，找到了開啟卵源性代際遺傳模式的關鍵鑰匙——DNA去甲基化酶TET3，并闡釋了TET3介導的代際遺傳的調控途徑和具體方式。

全世界約有五分之二的糖尿病婦女處于育齡期。研究團隊以孕前糖尿病為例，建立鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠模型，獲取糖尿病小鼠卵母細胞，使其與正常雄鼠精子進行體外受精，將體外形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宮讓其繼續發育。在排除孕期和產后高糖環境干擾后發現，子一代小鼠糖耐量受損，主要表現為胰島素分泌不足，而子二代小鼠未出現明顯的糖耐量異常。這說明卵母細胞在孕前已被打上代謝異常的烙印，傳遞到后代，引發了糖尿病代際遺傳。

找到卵子源性糖尿病代際遺傳密鑰

“表觀遺傳在環境因素與疾病易感性之間起到了橋梁作用。”徐國良告訴《中國科學報》，“我們利用卵母細胞轉錄組測序，并逐一驗證表觀遺傳調控工具酶后發現，糖尿病小鼠卵細胞中DNA去甲基化酶同時也是母源效應因子的TET3顯著下降。”

徐國良課題組曾揭示TET3在卵細胞重編程中的作用，即卵細胞來源的母源因子TET3負責父本基因組DNA胞嘧啶甲基的氧化修飾，從而啟動DNA去甲基化。這一研究結論為卵源性代際遺傳提供了方向，也進一步證實高血糖小鼠來源的卵母細胞體外受精后，受精卵的雄原核中TET3表達下降，基因組甲基化水平改變。

子代胎鼠的胰島全基因組甲基化測序顯示，與胰島素分泌相關的重要限速酶葡萄糖激酶(GCK)啟動子區DNA高甲基化。利用TET3敲除小鼠驗證發現，卵母細胞時期TET3基因敲除后，小鼠出現GCK啟動子區域高甲基化、表達量下降和糖耐量異常。回補TET3 mRNA可顯著恢復甲基化水平和子代糖耐量受損表型。

這表明TET3在高血糖卵源性糖尿病傳代效應中起到了關鍵的表觀遺傳調控作用。

卵子代謝印記由父本基因傳遞

有意思的是，盡管卵子經歷了高糖暴露，但TET3影響子代發病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。

為驗證子代甲基化譜式改變的來源和可繼承性，課題組以目標基因GCK為例，發現GCK啟動子的高甲基化最早來源于受精卵的雄原核，并隨著發育能延續到子代成年小鼠胰島中。

“在區分GCK基因高甲基化的父本和母本來源時發現，在囊胚和子代胰島中，胰島素分泌基因都呈現父本特異性高甲基化。”論文共同第一作者、教育部生殖遺傳重點實驗室(浙江大學)博士陳賓解釋說，“這一結果提示了卵母細胞經受高血糖暴露后，子代胰島素分泌基因的高甲基化來源于受精卵中的雄原核，并且傳遞到子代。”

值得關注的是，研究團隊同時在上海、浙江多家醫院生殖中心收取的臨床糖尿病患者的未成熟卵母細胞和棄用囊胚也分別顯示出TET3表達降低的趨勢和GCK啟動子區高甲基化的狀態，這提示研究團隊在小鼠模型中的發現具有臨床意義，為臨床指導和應用帶來了可能。

這一發現加深了人們對發育源性疾病的理解，不但在排除孕期干擾后，直視了卵子作為傳遞載體起到的代際遺傳作用，還從分子角度勾勒出TET3作為解密鑰匙，開啟了別有洞天的父本遺傳路線，實現了發育源性成人疾病研究的重大突破。

目前，高血壓、糖尿病等慢性疾病日益增加，患者的健康管理和治療費用占用了大量公共衛生資源，也給社會帶來了沉重負擔。

“目前成人期慢性病預防效果不理想，迫使我們另辟蹊徑，從新角度尋求突破。”黃荷鳳告訴記者，包括這項研究在內的一系列發育源性疾病研究成果啟示我們，應該充分認識生命早期即開始干預的可能性和重要性，給予年輕男女以及母嬰充分的關注，從根本上轉變疾病防控思路，這對于慢性病的預防才是務實和有效的。

“這也和中國自古以來‘上醫治未病’的醫療智慧不謀而合。”黃荷鳳說，“這項研究為生命早期干預的理念提供了關鍵理論基礎，是接下來開展臨床研究和實踐的重要前提。”該研究成果有望成為臨床轉化應用的經典范例，為提前管理時間、發育源頭防控慢性病、降低出生缺陷、提高我國人口健康提供全新視角和策略。(張雙虎 黃辛)

關鍵詞： 糖尿病易感性 發生率高且發病隱匿的慢性病 卵子源性糖尿病代際傳遞 糖尿病的卵母細胞起源