一旦停藥，病毒就會卷土重來。艾滋病藥物與人類免疫缺陷病毒(HIV)之間猶如警匪之戰——警察出動，犯罪分子就會躲回“老窩”;一旦收兵，它們會立刻東山再起。要想一舉剿滅HIV病毒，必須摸清它的“老窩”，也就是病毒潛伏庫。

在12月17日發表于《細胞》的一項研究中，中國醫學科學院病原生物學研究所教授何玉先團隊與中國醫學科學院醫學實驗動物研究所研究員薛婧團隊合作，發現了艾滋病的強效治療和預防藥物，探尋了HIV病毒的“老窩”，初步揭示了病毒潛伏庫特征和免疫控制機制。

“停”不下來的藥

由于尚無有效的根治藥物和疫苗，艾滋病也被稱為“超級癌癥”“世紀殺手”。據世界衛生組織消息，2020年全球約有3770萬艾滋病毒感染者，68萬人死于艾滋病病毒相關原因。中國疾控中心發布的《中國疾控中心周報》顯示，截至2020年底，我國共有105.3萬人感染艾滋病病毒，累計報告死亡35.1萬人。

研究新的艾滋病長效治療和預防方法不僅是當前重大的科學問題，也是研究的難點，更是患者的迫切需求。

截至目前，高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)是治療HIV感染者和艾滋病患者的主要方法，也稱“雞尾酒”療法。該方法可以有效抑制HIV復制，并將病毒載量降至血液中檢測不到的水平。

雖然“雞尾酒”療法大大降低了HIV相關感染疾病的死亡率，但由于病毒潛伏庫的存在，一旦停藥，HIV會迅速反彈。在這場“戰斗”中，HIV病毒就像狡猾的犯罪分子，能夠整合到靶細胞的基因組中，并隨著靶細胞潛伏到身體的各個角落里，不顯山不露水。而作為警察的艾滋病藥物，一旦認為局勢安全，收兵回營，潛伏的HIV病毒就會被激活而繼續復制，實現反彈。

這就造成艾滋病患者一旦停止服藥就會復發。然而，長期服藥，患者會面臨病毒變異耐藥和藥物毒性積累等問題。因此，實現“停藥后穩定的病毒控制”，即功能性治愈，是現階段艾滋病防治領域的理想目標，而其中的關鍵就是探明穩定病毒控制背后的病毒潛伏庫和免疫調節機制。

薛婧告訴《中國科學報》，“如果我們能夠知道病毒潛伏庫的特征，找到病毒潛伏庫，就能為下一步精準打擊HIV病毒奠定基礎。”

研究團隊研發了一種具有極高抗HIV活性且長效的脂肽病毒膜融合抑制劑LP-98，可作為有效的HIV治療和預防策略，并揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機制。

膜融合抑制劑，也稱病毒進入抑制劑，不同于其他在病毒感染細胞后才發揮作用的艾滋病藥物，它主要作用于病毒感染的早期階段，就像“拒敵人于國門之外”。“新設計的基于脂肽的膜融合抑制劑不但具有極高的病毒抑制活性，在體內也具有長效作用，更適合艾滋病高危人群的用藥習慣，提高依從性。”薛婧表示。

深入“毒巢”

研究人員在對21只感染病毒的恒河猴進行治療后發現，低劑量單藥治療能夠有效抑制猴—人免疫缺陷嵌合病毒 (SHIV)復制，且維持長期有效的治療效果。更重要的是，在對停藥后的感染猴進行長期的病毒核糖核酸(RNA)監測后，研究人員發現了3種不同的停藥后狀態。20%左右的治療猴表現出最為理想的“停藥后穩定的病毒控制”狀態，40%左右的治療猴呈停藥后穩定的病毒反彈狀態，30%左右的治療猴呈停藥后病毒不穩定反彈狀態。

接下來，他們進一步探究了3組治療猴的病毒潛伏庫特征，發現病毒穩定控制猴的病毒DNA以低水平“潛伏”于深部淋巴結，而停藥后病毒反彈猴的病毒DNA以較高水平“潛伏”在淺表淋巴結，這提示病毒DNA的潛伏庫部位和水平與停藥后是否反彈有密切關系。

進一步研究發現，病毒穩定控制猴的組織潛伏庫具有更少產生活病毒的能力，并且3組治療猴的病毒特異CD8+T細胞應答存在差異，停藥后病毒穩定控制猴的病毒特異性CD8+T反應更強、多功能CD8+T應答增加。

為進一步探明停藥后實現病毒控制或部分控制的機制，他們將呈“停藥后穩定的病毒控制”狀態和“停藥后病毒不穩定反彈”狀態猴體內的CD8+T細胞敲除后，發現病毒載量迅速反彈。“這意味著CD8+T細胞對停藥后病毒控制結局起到了關鍵作用，為后續功能性治愈藥物研發的靶標選擇和評價帶來了新的思路與方法。”薛婧表示。

暴露前的預防

LP-98能用于艾滋病的預防保護嗎?研究人員對LP-98進行了暴露前預防實驗，發現LP-98暴露前預防用藥的有效保護期為1周，能有效阻斷SHIV和猴免疫缺陷病毒經過直腸、陰道或靜脈途徑的感染，因此可以作為艾滋病暴露前預防的新策略。

實際上，何玉先團隊對艾滋病藥物的研究已經持續開展了10多年，對GP41結構與功能進行了深入系統的研究，發現和定義了多個蛋白結構特征。經過反復篩選設計和無數次的失敗后，研究人員最終使LP-98的抗病毒活性提高到目前的皮摩爾水平，而此前還歷經了LP-11、LP-19、LP-40、LP-46、LP-52、LP-80、LP-83等漸進性優化提高階段。

值得高興的是，他們研制的靶向病毒膜融合的艾滋病新藥“利普韋肽”作為國家1類新藥，目前已進入臨床試驗并取得重要進展。

要想研究HIV的潛伏機制，必須構建相應的動物模型，這也是該研究的一大難點。在薛婧看來，適用于潛伏機制研究的動物模型需要精確模擬艾滋病感染、發病、藥物治療、病毒潛伏、停藥后復發等各階段。

為此，研究人員同步推進了藥物的改良和動物模型的優化研究。動物模型從最初的急性感染模型起步，不斷增加了慢性感染、治療藥物評價、長效藥物控制、停藥后反彈等階段性特征，從而證明了LP-98是有效的HIV長效控制藥物，而且能部分實現穩定病毒控制，也初步闡明了與停藥后控制相關的病毒潛伏庫特征及免疫機制。

何玉先表示，接下來，團隊將致力于推動LP-98的臨床試驗，驗證其臨床預防和治療效果，同時還將深入研究病毒潛伏與停藥控制的機制，為治療藥物提供新的靶點選擇。(田瑞穎)

關鍵詞： 抗“艾”新藥 艾滋病藥物 人類免疫缺陷病毒 HIV